小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）分化程度差、增殖速度快，容易发生局部和远处转移。虽然SCLC对依托泊苷联合铂类化疗敏感，但大多数患者在完成初始治疗后6个月内复发，多数情况下中位总生存期仅10个月左右。尽管目前免疫治疗使SCLC预后得到改善，但中位生存时间和无进展生存期仍然改善有限。
本文报道1例广泛期小细胞肺癌治疗案例：患者一线依托泊苷联合顺铂化疗后，应用免疫药物特瑞普利单抗联合抗血管生成靶向药物安罗替尼维持治疗，结果显示该患者无进展生存期延长至约13个月，总生存期延长至25个月，并且治疗过程中未出现任何严重不良反应。
一、小细胞肺癌与免疫治疗
小细胞肺癌约占所有肺癌确诊病例的15%，与吸烟、环境污染、职业危害因素、慢性肺部疾病和遗传因素等危险因素显著相关。临床上，SCLC普遍具有广泛转移和高复发率的特点，大约65%的患者在初次就诊时被诊断为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。目前ES-SCLC的一线基础治疗方案是依托泊苷联合铂类，尽管初始反应率为60%~80%，但大多数患者会短期内复发，总生存期往往不到1年。
近年来，免疫检查点抑制剂在ES-SCLC患者中得到应用；免疫治疗与化疗相结合可以增强抗肿瘤能力并改善预后。细胞毒性化疗可以加速新抗原的释放，将机体免疫状态从「免疫沙漠」调整为「免疫炎症」状态，从而促进各种免疫抑制因子更有效地发挥作用。
二、病例简介
男性，66岁，因咳嗽、咳痰加重数周起病，于2019年10月23日就诊呼吸科。
胸部增强CT显示左肺多发结节，左肺门及纵隔淋巴结肿大（图1）；颅脑增强MRI显示大脑半球和左侧小脑半球有多发结节（图1）；支气管镜显示左肺下叶及左肺上叶舌段支气管开口有新生物（图2）；全身骨显像未见骨转移；左肺下叶开口病变活检示SCLC，免疫组化结果如下（图2）。根据临床、放射学和组织学检查结果，诊断为广泛期小细胞肺癌（T4N2M1，肺内、颅内转移），美国东部肿瘤协作组体能状态评分为1。
入院血液检查除癌胚抗原偏高（12.74 ng/ml）外，其他全血细胞计数、肝功能检查、肾功能检查和凝血功能等均在正常范围内。
（图1 胸部增强CT显示左肺多发结节，左肺门及纵隔淋巴结肿大，颅脑增强MRI显示大脑半球和左侧小脑半球有多发结节）
（图2 支气管镜显示左肺下叶及左肺上叶舌段支气管开口有新生物，左肺下叶开口病变活检示SCLC；免疫组化提示小细胞肺癌）
三、诊疗经过
患者虽然出现颅内转移，但未出现头晕、偏瘫、行走不稳、喷射性呕吐等相关症状。经过多学科讨论，决定首先应用全身系统化疗。
患者首先接受顺铂40 mg D1-3和依托泊苷160 mg D1-3（EP方案）联合化疗，每3周重复一次，持续4个周期；并进行姑息性颅脑放疗，总剂量为50Gy（5Gy/10 F）。
2019年10月至2020年4月，患者接受了4个周期的一线化疗和颅内照射，取得了部分缓解（图3）。此外，颅脑MRI显示颅内转移病灶消失，没有其他明显异常。
2020年4月，在充分知情同意后，该患者参加了一项评估一线依托泊苷联合铂类化疗序贯特瑞普利单抗联合安罗替尼维持治疗ES-SCLC的疗效和安全性的临床试验；这是一项单臂、多中心、II期研究（NCT04363255），该患者也是这项试验的第一个受试者。在一线治疗过程中，经研究者评估允许进行必要的放疗，如颅内、胸腔和骨骼放疗。
随后，患者开始使用特瑞普利单抗（240 mg D1，每3周重复一次）和安罗替尼（12 mg D1-14，每3周重复一次）进行维持治疗。从2020年4月到2020年11月，共进行了11个周期的维持治疗（图3）。维持治疗期间每2-3个月复查胸部和腹部CT及头颅MRI，显示病情稳定，未出现颅内转移（图3）。
（图3 患者整个病程胸部及脑部影像学情况）
在最后一个维持治疗周期后进行的后续CT扫描证实肺内病变稳定，但增强颅脑MRI显示大脑半球、小脑半球和基底神经节可见新的结节状、环状增强病灶（图3），提示疾病进展。该患者维持治疗持续7个月，无进展生存期（PFS）为13个月。在此期间，患者未出现头痛、无法行走、恶心或呕吐等脑转移相关症状。即使在评估局部颅内进展时，患者仍未感到不适。
而且特瑞普利单抗和安罗替尼治疗耐受性良好，没有严重的血液学和非血液学毒性。患者在维持治疗期间曾经历过短暂的皮质醇减退，但处于自发缓解状态，没有表现出任何额外的无法忍受的不良反应。
此后，患者因肿瘤进展按要求退出临床试验，化疗结束至进展约8个月（大于6个月），可选择原化疗方案。另外，经过多学科讨论，由于患者已在一线接受过颅内姑息性放疗，故认为不适合再次进行颅内放疗。
因此，研究者选择替莫唑胺治疗颅内转移瘤。同时，与患者协商后，尝试继续联合使用免疫药物。具体方案：六个周期的替莫唑胺（300 mg D1-5，每4周重复一次）、EP方案（顺铂40 mg D1-3、依托泊苷160 mg D1-3，每3周重复一次）和特瑞普利单抗（240 mg D1，每3周重复一次）（图3）。
从2020年11月到2021年2月，患者成功完成了6个周期治疗。第2个和第4个周期治疗后的CT扫描显示肺内病灶部分缓解，颅脑增强MRI显示多发性颅内转移灶明显缓解。然后患者接受特瑞普利单抗（240 mg D1，每3周重复一次）和替莫唑胺（300 mg D1-5，每4周重复一次）两个周期的维持方案。
这种治疗方案一直持续到2021年5月27日，当时患者因左下肢无力就诊。增强颅脑MRI显示多发性脑转移瘤进展，肺部病灶稳定，表明疾病进展，二线治疗PFS达6个月。
自2021年6月15日以来，患者接受了立体定向放射外科手术（30 Gy/6 Gy/5 F）、特瑞普利单抗（240 mg D1，每3周重复一次）和安罗替尼（12 mg D1-14，每3周重复一次）。最终，患者因肺癌脑转移于2021年11月23日在家中去世，总生存期为25个月。
四、病例讨论
SCLC的特点是侵袭性强且易于复发。目前，依托泊苷联合铂类化疗方案是SCLC的一线敏感治疗方案；但大多数患者会在6个月内复发，且复发的SCLC预后极差。SCLC的二线治疗选择有限。患者也可能对基于铂的治疗再次产生反应，但反应持续时间通常会缩短。
IMpower133研究首次证明了阿替利珠单抗联合铂类-依托泊苷作为一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。在IMpower133研究中，与单用铂类-依托泊苷相比，阿替利珠单抗联合铂类-依托泊苷一线治疗ES-SCLC显著延长了中位总生存期（12.0与10.3个月，风险比0.70；p=0.007）；阿替利珠单抗联合化疗组的中位PFS为5.2个月，安慰剂组为4.3个月（风险比：0.77；95% CI：0.62–0.96；p=0.02）。然而，在IMpower133研究中，与化疗组相比，中位PFS仅延长0.9个月，中位总生存期仅延长2个月。
在CASPIAN研究中，与铂类-依托泊苷联合化疗相比，度伐利尤单抗联合铂类-依托泊苷显示总生存期持续改善（中位总生存期分别为12.9个月和10.5个月），死亡风险降低了27%。尽管PD-L1抑制剂在SCLC治疗中取得了令人鼓舞的结果，但免疫检查点抑制剂治疗的ES-SCLC患者的长期生存率较低且PFS较短。
在本病例中，特瑞普利单抗联合安罗替尼作为ES-SCLC患者对一线铂类-依托泊苷反应后的维持治疗，将PFS延长至13个月，总生存期超过22个月。尤其是该患者在一线治疗中获得了较长的PFS，在长期随访中获得了总生存获益，这可能是应用特瑞普利单抗加安罗替尼维持治疗的结果。
1、关于特瑞普利单抗和安罗替尼
特瑞普利单抗（JS001）是一种靶向PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，研究报告其在治疗肺泡软组织肉瘤、非小细胞肺癌和淋巴瘤等各种晚期实体瘤方面具有显著的活性和良好的安全性。
安罗替尼是一种小分子多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可有效阻断VEGFR和FGFR的激活，从而减少瘤内血管的血管化。ALTER1202研究结果显示，安罗替尼在接受治疗的ES-SCLC患者（包括复发或难治性疾病患者）中具有持久的临床活性和可控的安全性。
2、患者长期获益的可能机制
① 细胞毒性化疗可能加速新抗原的释放，或可以将免疫状态从「免疫沙漠」调节到「免疫炎症」，从而促进各种免疫抑制因子更有效地发挥作用。
② 安罗替尼作为VEGF抑制剂，或可改善肿瘤免疫微环境，解除VEGF介导的免疫抑制，降低调节性T细胞活性，增强肿瘤抗原呈递能力，激活T细胞促进其向肿瘤组织浸润，从而发挥显著的抗肿瘤作用。
3、免疫疗法联合血管靶向疗法的理论依据
单纯免疫疗法在SCLC的一线治疗中显示出有限的获益，但免疫疗法和抗血管形成的靶向疗法可能具有潜在的协同作用，这可能会改善肿瘤微环境并调节免疫功能。
Meder L等人的动物实验证实了VEGF和PD-L1的联合抑制以协同方式改善了SCLC小鼠模型的PFS和OS。他们在SCLC小鼠模型中发现，单独使用抗PD-L1治疗的小鼠在3周后复发，并且与肿瘤相关的PD-1/TIM-3双阳性耗竭T细胞表型相关。
通过加入抗VEGF靶向治疗，消除了PD-L1阻断后耗尽的T细胞表型。在机制上，作者认为VEGF受体抑制剂增强了T细胞上抑制性受体TIM-3的共表达，说明VEGF在抗PD-1靶向治疗过程中对SCLC患者具有免疫抑制作用。
4、关于NCT04363255临床试验
纵观本案例整个病程，研究者推断特瑞普利单抗和VEGF抑制剂的联合治疗可能改善SCLC的肿瘤微环境状态，从而使患者在进展后从特瑞普利单抗联合含铂化疗方案的治疗中显著获益。不过这只是目前的推测，具体机制有待更大规模SCLC患者队列的进一步后续数据支持。
临床试验「一线依托泊苷联合铂类化疗后特瑞普利单抗联合安罗替尼用于维持ES-SCLC的疗效和安全性」是一项单臂、多中心、II期临床研究（NCT04363255），目前正在进行中，并且可能为免疫检查点抑制剂联合VEGF抑制剂在SCLC中的维持疗效和安全性提供有力证据。
五、总结与专家点评
结合动物实验数据以及本例观察到的特瑞普利单抗联合安罗替尼维持治疗ES-SCLC的疗效，研究者建议对于那些诱导治疗有效的ES-SCLC患者，免疫治疗联合VEGF方案可能是更好的维持治疗选择。另外，该研究也存在不足之处，例如没有设立对照组，单中心研究在一定程度上限制样本的代表性。
小细胞肺癌具有恶性程度高、容易发生转移，而且治疗后易复发等特点，是预后很差的一种肺癌类型。尽管目前在广泛期小细胞肺癌中，免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗的加入，使得患者的生存有所改善，但总体的生存改善有限，而且目前的临床实践中，对于小细胞肺癌一线治疗后有效的患者的维持治疗，尚缺乏标准的方案。
本案例中，结合目前开展的临床试验，对于1例初始治疗有效的小细胞肺癌患者，给予安罗替尼联合特瑞普利单抗维持治疗，将PFS延长至13个月，总生存期超过22个月，而且没有看到严重的不良反应。这些数据一方面显示出抗血管联合免疫治疗在小细胞肺癌中的可行性，另一方面也提示，对于小细胞肺癌进行维持治疗，可能带来总生存的获益。
未来，对于小细胞肺癌的维持治疗，仍有一些需要思考的问题：第一，既往的研究显示，无论是单免疫治疗、双免疫、抗血管生成治疗及其他治疗手段作为维持治疗，均是阴性结果，因此目前尚无标准的小细胞肺癌维持治疗方案，提示探索更多的联合治疗策略是需要努力的方向；第二，小细胞肺癌虽然是一个病理类型，但仍有不同的分子亚型和免疫亚型，未来在小细胞肺癌的维持治疗中，精准明确能够从维持治疗中获益的人群，仍是需要进一步探索的方向；第三，尽管对于小细胞肺癌维持治疗的探索前路充满荆棘，但仍需怀有希望，期待未来能有一些突破。
参考文献
Wu Guixian, Huang Jing, Lin Ling, et al. Toripalimab and anlotinib as a maintenance treatment for extensive-stage small-cell lung cancer: a case report. Immunotherapy, 2022, 14: 1007-1013.
本文为专业综述内容整理，基于公开发表的病例报告与研究数据，不能替代个体化诊疗意见。小细胞肺癌的诊疗方案请以主诊医生意见为准。
